Objective: To review the effect of assisted human reproduction (AHR) on perinatal outcomes, to identify areas requiring further research with regard to birth outcomes and AHR, and to provide guidelines to optimize obstetrical management and counselling of prospective Canadian parents.
Outcomes: This document compares perinatal outcomes of different types of AHR pregnancies with each other and with those of spontaneously conceived pregnancies. Clinicians will be better informed about the adverse outcomes that have been documented in association with AHR, including obstetrical complications, adverse perinatal outcomes, multiple gestations, structural congenital abnormalities, chromosomal abnormalities, and imprinting disorders.
Evidence: Published literature was retrieved through searches of MEDLINE and the Cochrane Library from January 2005 to December 2012 using appropriate controlled vocabulary and key words (assisted reproduction, assisted reproductive technology, ovulation induction, intracytoplasmic sperm injection, embryo transfer, and in vitro fertilization). Results were not restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies; studies of all designs published in English from January 2005 to December 2012 were reviewed, and additional publications were identified from the bibliographies of these articles. Searches were updated on a regular basis and incorporated in the guideline to August 2013. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology assessment-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies.
Values: The quality of evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table 1). Summary Statements 1. There is increasing evidence that infertility or subfertility is an independent risk factor for obstetrical complications and adverse perinatal outcomes, even without the addition of assisted human reproduction. (II-2) 2. The relative risk for an imprinting phenotype such as Silver-Russell syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome, or Angelman syndrome is increased in the assisted reproduction population, but the actual risk for one of these phenotypes to occur in an assisted pregnancy is estimated to be low, at less than 1 in 5000. The exact biological etiology for this increased imprinting risk is likely heterogeneous and requires more research. (II-2) Recommendations 1. All men with severe oligozoospermia or azoospermia (sperm count < 5 million/hpf) should be offered genetic/clinical counselling, karyotype assessment for chromosomal abnormalities, and Y-chromosome microdeletion testing prior to in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection. (II-2A) 2. All men with unexplained obstructive azoospermia should be offered genetic/clinical counselling and genetic testing for cystic fibrosis prior to in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection. (II-2A) 3. Multiple pregnancy is the most powerful predictive factor for adverse maternal, obstetrical, and perinatal outcomes. Couples should be thoroughly counselled about the significant risks of multiple pregnancies associated with all assisted human reproductive treatments. (II-2A) 4. The benefits and cumulative pregnancy rates of elective single embryo transfer support a policy of using this protocol in couples with good prognosis for success, and elective single embryo transfer should be strongly encouraged in this population. (II-2A) 5. To reduce the incidence of multiple pregnancy, health care policies that support public funding for assisted human reproduction, with regulations promoting best practice regarding elective single embryo transfer, should be strongly encouraged. (II-2A) 6. Among singleton pregnancies, assisted reproductive technology is associated with increased risks of preterm birth and low birth weight infants, and ovulation induction is associated with an increased risk of low birth weight infants. Until sufficient research has clarified the independent roles of infertility and treatment for infertility, couples should be counselled about the risks associated with treatment. (II-2B) There is a role for closer obstetric surveillance of women who conceive with assisted human reproduction. (III-L) 7. There is growing evidence that pregnancy outcomes are better for cryopreserved embryos fertilized in vitro than for fresh embryo transfers. This finding supports a policy of elective single embryo transfer for women with a good prognosis (with subsequent use of cryopreserved embryos as necessary), and may reassure women who are considering in vitro fertilization. (II-2A) 8. Women and couples considering assisted human reproduction and concerned about perinatal outcomes in singleton pregnancies should be advised that (1) intracytoplasmic sperm injection does not appear to confer increased adverse perinatal or maternal risk over standard in vitro fertilization, and (2) the use of donor oocytes increases successful pregnancy rates in selected women, but even when accounting for maternal age, can increase the risks of low birth weight and preeclampsia. (II-2B) 9. Any assisted reproductive technology procedure should be prefaced by a discussion of fetal outcomes and the slight increase in the risk of congenital structural abnormalities, with emphasis on known confounding factors such as infertility and body mass index. (II-2B) 10. In pregnancies achieved by artificial reproductive technology, routine anatomic ultrasound for congenital structural abnormalities is recommended between 18 and 22 weeks. (II-2A) 11. Pregnancies conceived by intracytoplasmic sperm injection may be at increased risk of chromosomal aberrations, including sex chromosome abnormalities. Diagnostic testing should be offered after appropriate counselling. (II-2A) 12. The possible increased risk for late onset cancer due to gene dysregulation for tumour suppression requires more long-term follow-up before the true risk can be determined. (III-A) 13. The clinical application of preimplantation genetic testing in fertile couples must balance the benefits of avoiding disease transmission with the medical risks and financial burden of in vitro fertilization. (III-B) 14. Preimplantation screening for aneuploidy is associated with inconsistent findings for improving pregnancy outcomes. Any discussion of preimplantation genetic screening with patients should clarify that there is no adequate information on the long-term effect of embryo single cell biopsy. (I-C).
Objectif : Analyser l’effet du recours à la procréation assistée (PA) sur les issues périnatales, identifier les aspects propres aux issues de naissance et à la PA qui nécessitent des recherches approfondies, et fournir des lignes directrices permettant l’optimisation de la prise en charge obstétricale et du counseling des parents potentiels canadiens. Issues : Le présent document compare les issues périnatales constatées dans le cadre de différents types de grossesse attribuable à la PA les unes aux autres, ainsi qu’à celles qui sont constatées dans le cadre des grossesses conçues de façon spontanée. Les cliniciens seront mieux renseignés au sujet des issues indésirables associées à la PA qui ont été documentées, y compris les complications obstétricales, les issues périnatales indésirables, les gestations multiples, les anomalies congénitales structurelles, les anomalies chromosomiques et les troubles de l’empreinte génomique. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l’intermédiaire de recherches menées dans MEDLINE et The Cochrane Library entre janvier 2005 et décembre 2012 au moyen d’un vocabulaire contrôlé et de mots clés appropriés (« assisted reproduction », « assisted reproductive technology », « ovulation induction », « intracytoplasmic sperm injection », « embryo transfer » et « in vitro fertilization »). Les résultats n’ont pas été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles; les études (tous devis confondus) publiées en anglais entre janvier 2005 et décembre 2012 ont été analysées, et des publications additionnelles ont été identifiées à partir des bibliographies de ces études. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu’en août 2013. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l’intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d’organismes s’intéressant à l’évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d’organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d’essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Déclarations sommaires 1. De plus en plus de données indiquent que l’infertilité ou l’hypofertilité constitue un facteur de risque indépendant en ce qui concerne les complications obstétricales et les issues périnatales indésirables, même sans l’ajout de la procréation assistée. (II-2) 2. Bien que le risque relatif de voir apparaître un phénotype d’empreinte génomique (comme le syndrome de Silver-Russell, le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou le syndrome d’Angelman) soit accru au sein de la population issue de la procréation assistée, on estime que le risque réel de voir apparaître un de ces phénotypes dans le cadre d’une grossesse attribuable à la procréation assistée est faible (inférieur à 1 sur 5 000). L’étiologie biologique exacte de cette hausse du risque lié à l’empreinte génomique est probablement hétérogène et nécessite la tenue d’autres recherches. (II-2) Recommandations 1. Tous les hommes qui présentent une oligozoospermie ou une azoospermie graves (numération de spermatozoïdes < 5 millions/hpf) devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique, une évaluation du caryotype visant les anomalies chromosomiques et un dépistage des microdélétions du chromosome Y avant la tenue d’une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde. (II-2A) 2. Tous les hommes qui présentent une azoospermie obstructive inexpliquée devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique et un dépistage génétique visant la fibrose kystique avant la tenue d’une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde. (II-2) 3. La grossesse multiple constitue le facteur prédictif le plus puissant en ce qui concerne les issues indésirables maternelles, obstétricales et périnatales. Les couples devraient bénéficier de services de counseling exhaustifs au sujet des risques importants que posent les grossesses multiples associées aux traitements de procréation assistée, tous types confondus. (II-2A) 4. Les avantages et les taux cumulatifs de grossesse associés au transfert sélectif d’un seul embryon soutiennent la mise en œuvre d’une politique en instaurant l’utilisation chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite; le recours au transfert sélectif d’un seul embryon devrait être fortement encouragé chez cette population. (II-2) 5. Pour réduire l’incidence de la grossesse multiple, la mise en œuvre de politiques de santé soutenant le financement public de la procréation assistée (le tout s’accompagnant de règlements faisant la promotion de l’adoption de pratiques optimales à l’égard du transfert sélectif d’un seul embryon) devrait être fortement encouragée. (II-2A) 6. Dans le cas des grossesses monofœtales, les techniques de procréation assistée sont associées à un risque accru de connaître un accouchement préterme et d’obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance, et le déclenchement de l’ovulation est associé à un risque accru d’obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance. Jusqu’à ce qu’un nombre suffisant de recherches aient été menées pour clarifier les rôles indépendants de l’infertilité et des traitements contre l’infertilité, les couples devraient bénéficier de services de counseling au sujet des risques associés au traitement. (II-2B) La mise en œuvre d’une surveillance obstétricale plus étroite a un rôle à jouer dans la prise en charge des femmes qui ont recours à la procréation assistée. (III-L) 7. De plus en plus de données indiquent que les issues de grossesse sont meilleures lorsque l’on a recours au transfert d’embryons fécondés in vitro, puis cryoconservés, plutôt qu’au transfert d’embryons frais. Cette constatation soutient la mise en œuvre d’une politique instaurant l’utilisation du transfert sélectif d’un seul embryon chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite (suivie de l’utilisation d’embryons cryoconservés, au besoin) et pourrait rassurer les femmes qui envisagent d’avoir recours à la fécondation in vitro. (II-2A) 8. Les femmes et les couples qui envisagent d’avoir recours à la procréation assistée, et qui entretiennent des préoccupations au sujet des issues périnatales associées aux grossesses monofœtales devraient être avisés que (1) l’injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde ne semble pas donner lieu à une hausse du risque maternel ou du risque d’obtenir des issues périnatales indésirables, par comparaison avec la fécondation in vitro standard, et que (2) le recours à des ovocytes issus de donatrices entraîne la hausse des taux de grossesse réussie chez certaines femmes, mais qu’il peut également accroître le risque de faible poids de naissance et de prééclampsie, même en tenant compte de l’âge maternel. (II-2B) 9. Le recours à toute intervention faisant appel aux techniques de procréation assistée devrait être précédé d’une discussion sur les issues fœtales et la légère hausse du risque d’anomalies congénitales structurelles, en s’assurant de mettre l’accent sur les facteurs de confusion connus (tels que l’infertilité et l’indice de masse corporelle). (II-2B) 10. Dans le cas des grossesses attribuables aux techniques de procréation assistée, la tenue systématique d’une échographie anatomique visant les anomalies congénitales structurelles est recommandée entre 18 et 22 semaines. (II-2A) 11. Les grossesses attribuables à l’injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde pourraient être exposées à un risque accru d’aberrations chromosomiques, y compris des anomalies affectant les chromosomes sexuels. Des tests diagnostiques devraient être offerts à la suite de l’offre de services de counseling appropriés. (II-2A) 12. La hausse possible du risque de cancer d’apparition tardive attribuable à la dysrégulation génique de la suppression tumorale nécessite la mise en œuvre d’un suivi à plus long terme, et ce, jusqu’à ce que le risque réel puisse être déterminé. (III-A) 13. La mise en œuvre clinique du dépistage génétique préimplantatoire chez les couples fertiles doit mettre en balance les avantages du fait d’éviter la transmission de pathologies et les risques médicaux (et le fardeau financier) de la fécondation in vitro. (III-B) 14. Le dépistage préimplantatoire de l’aneuploïdie est associé à des constatations hétérogènes pour ce qui est de l’amélioration des issues de grossesse. Toute discussion avec les patientes au sujet du dépistage génétique préimplantatoire devrait mettre au clair que nous ne disposons pas de renseignements adéquats quant aux effets à long terme de la biopsie unicellulaire de l’embryon. (I-C).
Keywords: assisted human reproduction; assisted reproductive technology; congenital anomalies; imprinting; imprinting disorders; multiple gestation; pregnancy outcomes.